UM ESTUDO SOBRE AUTISMO




UM ESTUDO SOBRE AUTISMO

Imunodeficiência, Candidíase gastrintestinal, sensibilidade a trigo e leite, arabinosa anormal na urina, e autismo: Um estudo

Por

William Shaw, Ph.D.
Laboratório Great Plains, Inc.
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Jeremy Baptist, M.D. Ph.D.
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Imunodeficiência, Candidíase gastrintestinal, sensibilidade a trigo e a leite, arabinosa anormal na urina, e autismo: Um estudo.



Abstrato
Cientistas descobriram que uma criança com autismo tinha deficiência completa em IgA (suro IgA <6 mg/dL; normal 33-235 mg/dL), Candidíase do forro gastrintestinal baseado na análise de fezes e arabinosa da urina elevado, e elevado soro de anticorpos a produtos de trigo e leite. O pre-tratamento da arabinosa urinário com concentração (341 mmol/mol creatinina nessa criança era realmente seis vezes maior que o valor da média (60.4 mmol/mol creatinina, n=20) do valor de uma criança normal e mais de dez vezes maior que o valor da média (31.0 mmol/mol creatinina) de crianças usadas como controle. Após terapia com antifungos por quatro meses, a urina foi revistada. Nesse período, a arabinosa na urina foi medida em 51 mmol/mol de creatinina, um valor só 15% do valor da média da amostra. Restrição de produtos de trigo e leite e uma terapia com antifungos levaram a uma significante melhoria no comportamento autístico, e aumento no aprendizado. “The Childhood Autism Rating Scale (CARS)” que é a escala de autismo na infância, uma medida de observação de vários aspectos do autismo,essa criança diminuiu de 43 (severamente autístico) antes, para 29 (non-autístico) após a terapia).



Introdução
Estudos feitos pelo finado Reed Warren Ph.D. na Universidade Estadual de Utah e outras indicam que a maioria das crianças com autismo têm anormalidade imunológica de algum tipo (1-20). Kontstantareas e Homatidis (21) na Universidade de Guelph em Ontário, Canadá descobriram uma alta correlação entre a prevalência de infecções do ouvido e a incidência de autismo. Eles descobriram que o mais cedo que uma criança tiver infecção do ouvido, maior a probabilidade que ela vai desenvolver algum tipo severo de autismo. Eles também descobriram que o aumento na incidência de infecção do ouvido era associado com um tipo de autismo mais severo em vez de tipo médio. Infecção de Cândida tem sido relatada como uma conseqüência do uso freqüente de antibióticos em ambos humanos e animais (22-30) e um aumento anormal na arabinosa do açúcar provavelmente da cândida têm sido encontrado em amostras de urina de dois gêmeos com autismo (31). Porém, infecção de cândida pode ser também comum em crianças com imunodeficiências os quais não tem um número muito alto de infecções tratadas com antibióticos. O padrão gastrintestinal do crescimento de cândida, imunodeficiência, desordens metabólicas e autismo é bem ilustradas na história médica da criança que nós avaliamos.



Avaliação Médica Prévia
A criança avaliada foi um menino de 5 anos de idade com nascimento anormal for a do tempo, notas de apgar anormais. Recém nascidos analisados para fenilquetonútia, hipotiroidismo, galactosemia, e células falciformes estavam dentro do limite normal. Ambos os pais tinham educação de nível superior; ambos os pais eram considerados socialmente ajustados. A avó maternal sofria de esclerose múltipla e agora e morta. O avô maternal morreu secundário de cardiomiopatia viral; como a criança não falou até a idade de 3 anos, mas começou a conversar e se desenvolveu normalmente. O avô paternal goza de boa saúde.

O pediatra oftalmologista avaliou a criança quando ela tinha seis meses de idade para incrusto intermitente e lágrimas no olho esquerdo, o qual não respondia para pingos de antibióticos. O paciente fez cirurgia para no ducto de lágrima bloqueado e possivelmente para os testículos que não desceram até os 16 meses. Cirurgia exploratória não localizou o testículo; o paciente foi posto em antibióticos profiláticos após a cirurgia. Até quando ele tinha 3 anos, o paciente tinha tido uma ou duas infecções do ouvido tratado com antibióticos, algumas gripes e uma inflamação respiratória. Imunizações foram todas no tempo certo. Um exame físico de rotina com a idade de 15 meses de idade mostrou desenvolvimento normal, apesar dos pais ter expressado preocupações sobre a falta de vocabulário. A vacina MMR foi administrada durante esse exame. Observação pelo pediatra com idade de 18 meses foi “garoto com 1.5 anos de idade o qual não precisa voltar até a idade de 2 anos”. Deficiência da linguagem expressiva foi notada no registro médico, mas os pais não foram aconselhados a procurar consultas adicionais.
Na avaliação pediátrica com dois anos de idade, falta de linguagem expressiva (só cinco palavras), foi de novo notado, mas não teve nenhuma recomendação para voltar para outra consulta. Com outra avaliação pediátrica com idade de 2.5 anos, nenhuma linguagem expressiva foi notada e a criança foi referida para uma clinica de ouvida para avaliação. Foi descoberto que a dieta da criança consistia pão, panquecas, leite, creme de amendoim, e carne de galinha. Foi também descoberto que ele sempre tinha fezes moles. Com uma avaliação subseqüente da audição, foi notado que ele tinha audição normal, mas que havia uma anormalidade de desenvolvimento na criança. Três meses depois com idade de 27 meses, a criança foi diagnosticada com autismo por um pediatra de desenvolvimento pela clinica de uma universidade usando o critério de diagnóstico de DSM-IV; idade de desenvolvimento foi avaliada a ser de nível de 19-20 meses. Nesse exame, foi diagnosticada a media de otite e tratada com Amoxicilina. Uma analise com MRI da cabeça revelou algumas atrofias do lóbulo frontetemporal. Os cromossomos EEG e X frágil que foram estudados eram normais. A criança foi examinado por outra clinica pediatra de uma universidade em outro estado, o qual confirmou o diagnostico original. Os pais da criança foram referidos para grupos de suporte, terapeutas de línguas, e escolas especiais para educação e modificação de comportamento, mas não foram referidos para nenhuma avaliação do sistema imunológico da criança, ou para a avaliação da função gastrintestinal da criança.



Quando a criança tinha 4.75 anos de idade, os pais decidiram embarcar em avaliações bioquímicas adicionais, incluindo avaliação de alergia, hematologia, rotina química, e avaliação de microorganismos nas fezes, avaliação da função do sistema imunológico, e teste de ácido orgânico na urina.



Teste completo de alergia a alimentos para 96 alimentos foi feito usando avaliação imunológica de enzimas ligados a IgG específicos. Os seguintes alergênicos mostraram positivos pela avaliação imunológica de enzimas ligados a IgG específicos: cevada, glúten, trigo, farelo de trigo, o leite de vaca, queijos, (tipo cheddar, cottage, e suíço), carne bovina, toronja, laranja, amendoim, soja, e açúcar. O teste IgA de anticorpo andomisial, o qual é considerado específico da doença celíaca, foi mostrado negativo nessa criança.

Valores de soro normais foram achados para todos os seguintes: glicose, nitrogênio de uréia, proteína total, albumina, bilirrubina total, fosfatasa de alcalina, AST, ALT, LDH, cálcio, fósforo, chumbo no sangue, sódio, potássio, cloreto, bicarbonato, ácido úrico, triglicerina, colesterol, buraco de anionte, tirosina, anticorpos antinucleares, tirotropina (altamente sensitiva), ferro, cobre, magnésio, cortisol, zinco, e ferritina. A quantidade de células branca do sangue era levemente baixa (4900/mm 3); comparado com o normal de 5500-15,500/mm. 3 Hemoglobina e hematocritas eram normais. O diferencial das células brancas era normal exceto por uma elevação leve linfócitos anormais. O número absoluto e a percentagem das células de CD3, CD4, e CD8, avaliado por citometria de fluxo era tudo dentro de limites normais.



Análise de soro de imunoglobina, revelou valores normais de soro de subclasses de IgG, IgM, IgE, e IgG mas não foi detectado nenhum valor de soro de IgA (Mesa 1). Análise de fezes revelaram um crescimento de Cândida parapsilose de 4+, sendo o normal de 0 e o crescimento mais alto possível é de 4+. Sensibilidade a antifungos do organismo indicou sensibilidade a fluconazole, itraconozole, nistatina, e ketoconazole. Bactéria nas amostras de fezes geralmente considerada benéfica eram Lactobacillus (2+) e Bifidobactéria (4+). Análise de fezes também revelaram níveis streptococci Gama de 3+ e hemolítico E. coli de 4+. Uma avaliação de amostra de urina por espectrometria de cromatografia de massa como descrito previamente (31) feita ao mesmo tempo indicou um aumento significativo da arabinosa do açúcar como a maior anormalidade; não havia nenhuma anormalidade associada com nenhum erro de metabolismo conhecido.



Terapia
Por causa da quantidade elevada de Cândida na amostra de fezes, indicando um crescimento de Cândida gastrintestinal, a criança foi posta em uma prescrição de 1000,000 unidades de nistatina por quatro vezes por dia mais semanas alternadas de Nizoral ou Diflucan (2 mg/kg) e também prescrito a uma dieta sem glúten e caseína aproximadamente dois meses após o inicio de da terapia antifungal. Ambas terapias dietéticas e antifungal foram são contínuas cinco meses depois. O pre-tratamento da concentração da arabinosa urinária (341 mmol/mol de creatinina na criança era quase seis vezes o valor do meio termo (60.4 mmol/mol de creatinina, n = 20) de uma criança normal e mais de dez vezes o valor mediano de (31.0 mmol/mol de creatinina) de crianças normais usados como controle. Após a terapia antifungal e quatro meses, a urina foi re-testada. Nesse período a arabinosa da urina foi medida em 51 mmol/mol de creatinina, um valor de só 15% do patamar da amostra. Com dois meses adicionais com tratamento antifungal, o valor da arabinosa da urina diminuído para 26 mmol/mol de creatinina. Um teste de fezes seguinte indicou a ausência de Cândida na amostra).

Resultados de Intervenções terapêuticas

A mãe da criança comentou em um melhoramento significante em contato de olho, uma diminuição significante em comportamento de estimulo em si mesmo, e aumento no uso de língua espontânea logo após o inicio da terapia antifungal. Após o inicio da dieta sem glúten e caseína, a mãe informou que a criança pôde seguir três passos de direções verbais contra só uma direção de passo verbal anteriormente. A mãe também informou um aumento na velocidade de aprendizagem nos programas de escola, e aumento na escrita verbal, e aumento em iniciações verbais espontâneas. A nota da criança na Escala de Nota de Autismo na Juventude “Childhood Autism Rating Scale (CARS)”, ma medida de observação de vários aspectos do autismo diminuíram de uma nota de 43 (severamente autista) antes da introdução dessas terapias para um valor de 29 (não autista) depois da terapia. O prazo para autismo é de 30 ou maior. A criança é agora considerada pela avaliação da clinica para autista da Universidade Estadual como um indivíduo autista altamente funcional. A criança pode agora brincar paralelamente com outras crianças na escola, demonstrar interesse nos colegas, dividir brinquedos, e participar de brincadeiras imaginárias.



Discussão

Deficiência Seletiva de IgA

A anormalidade de laboratório mais notável desta criança é a ausência de IgA detectável. IgA é o anticorpo que é envolvido com a proteção da mucosa nasal e intestinal contra organismos. IgA ou IgA secretório é uma forma especial do anticorpo de IgA que é secretado para proteger a mucosa, que é o forro da área intestinal. IgA secretório na amostra fezes dessa criança também era deficiente. IgA secretório é aparentemente secretado pela esfole da bexiga e desce pelos ductos da bile para o intestino menor. Algumas crianças com autismo tais como esse tem níveis de IgA (1,20) muito baixo ou quase ausente; em tais casos, há também uma probabilidade da deficiência de IgA secretório derivado do IgA.

Essa imunodeficiência extremamente comum ocorre em 1 em cada 600-1000 pessoas que tem descendência Européia (32). As causas da deficiência de IgA não são completamente conhecidas. Há alguns casos em que a deficiência é genética e outros casos que não. Foi encontrado em associação com anormalidades do cromossomo 18, mas a maioria dos indivíduos com deficiência de IgA não tem nenhuma anormalidade de cromossomo detectável (32). Deficiência de IgA pode também se causada por drogas ou infecção viral.

(rubéola, citomegalovirus, toxoplasmose) e pode também ser associado com infecções intrauterinas. Pacientes com deficiências de IgA são geralmente deficientes em ambos subtipos de IgA, IgA1, e IgA2.


No estudo de Gupta (20), 20% das crianças com autismo tinham deficiência de IgA e 8% tinham ausência completa. Reed Warren e seus colegas (1) também descobriram que 20% dos indivíduos com autismo tinham soro de IgA baixo comparados com nenhum dos normais usados como controle. Então, deficiência completa de IgA no autismo é entre 48 e 80 vezes mais alto na população autista comparadas com uma população normal de caucasianos.



A terapia de substituição de IgA não pode ser usada atualmente por causa da pequena meia-vida de IgA poderia fazer essa terapia extremamente cara. Porém, colostro bovino, que é comercialmente disponível, tem uma alta quantidade de IgA e pode ser considerado como uma terapia possível para pacientes deficientes em IgA. Terapia de IgG pode ser usada em pacientes com valores baixos de IgA. Se o valor de IgA for tão baixo que nem pode ser detectado, fazer uma terapia de IgG é muito arriscado. É possível que a pessoa imunodeficiênte poderia produzir anticorpos contra IgA presente na globulina Gama, causando choque anafilático potencialmente fatal.



As conseqüências clinicas da deficiência de IgA varia de sistêmico severo para um estado perfeitamente saudável. Muitas pessoas que são deficientes em IgA não são conscientes das suas deficiências de anticorpos enquanto outros têm infecções reincidentes, doenças alérgicas, e doenças autoimunológicas (32). Essa criança com autismo tinha significante candidíase intestinal na área intestinal apesar do fato que a criança só tinha tido dois cursos de antibióticos durante a sua vida. Porém, candidíase intestinal seguida de terapias de antibióticos parece está sob maior risco em crianças com imunodeficiência. A diminuição dos sintomas do autismo após a terapia antifungal, e a restrição de glúten e caseína tem sido notada em muitas crianças com autismo (33). (Os autores estão conscientes das três crianças com autismo diagnosticado pelos centros autistas de universidades os quais são consideradas sem sintomas após tratamentos com terapia antifungal e restrição de glúten e caseína.)



A criança sendo apresentada nunca foi considerada doente pelos pais. É possível que a dificuldade de tratamento de olho incrustado tem um relacionamento com a deficiência de IgA, desde que é secretados nas lágrimas, saliva, e suco gástricos; a deficiência de IgA nas lágrimas pode resultar em maior número de infecção dos olhos. A ocorrência de esclerose múltipla na avó maternal, pode ter alguma significância, mas ela nunca descobriu se ela tinha defici6encia de IgA. O espectro de manifestações clínicas remarcáveis dessa imunodefici6encia pode ser relacionado com variações na habilidade de substituir anticorpos de IgA nas secreções com anticorpos de IgM. Deficiências nas subclasses de IgG2, IgG4 são comuns em pessoas com deficiências de IgA, mas não era presente nesse indivíduo.



Deficiência de IgA e doença celíaca
A incidência de IgA seletivo é 10 vezes mais alto em pacientes com doença celíaca comparados com a população geral (34). O diagnósticos da doença celíaca não pode ser excluída em uma criança com deficiência de IgA por que o teste de anticorpo endomisial usa anticorpo de IgA específico e pode resultar em resultados falsos negativos nesse caso, então a possibilidade que a criança tem doença celíaca não pode ser excluída. Os pais decidiram colocar a criança em dieta sem leite e sem trigo baseado nos resultados do teste de alergia ELISA, então um diagnóstico de doença celíaca por biopsia intestinal poderia não ser válido para essa criança. Anticorpos de IgG contra glúten foram achados positivos em 100% de pessoas com deficiência de IgA que foram provadas a ter doença celíaca através do teste de biopsia intestinal, mas que foram negativos com o teste de anticorpos de endomisial (35). A maioria das crianças com autismo são sensíveis a ambos glúten, a proteína principal de trigo e cevada e a caseína, a proteína principal de do leite de vaca (36-40). Elevação anticorpos de IgG contra trigo cevada e vários outros subprodutos do leite é comum no autismo, apesar da maioria das crianças com autismo não ter doença celíaca (36-40). Melhoria no comportamento após restrição de glúten e caseína são atribuídos a uma diminuição no numero de peptídeos (casomorfina e gliadorfina) derivados do glúten e caseína que tem efeitos do ópio encontrado no sistema nervoso central (36-40).



candidíase e arabinosa anormal: possíveis implicações em estrutura do cérebro e função.


O papel bioquímico exato de arabinosa elevada é desconhecido mas um relacionamento próximo do álcool de açúcar, arabitol, foi usado como um indicador bioquímico de candidíase evasiva (41-43). Nós nunca achamos arabitol elevado em milhares de amostras de urina testados, inclusive muitas amostras com arabinosa elevada e altos números de levedura nas fezes. Arabinosa elevada na urina de dois irmãos com autismo foi primeiro informado através de Shaw et al. em 1995 (31) e foi informado a ser prevalecente em amostras de urina de pessoas com autismo desde então (33); valores tão alto quanto 4000 mmol/mol de creatinina foram achados em crianças com autismo (dados inéditos). Nós achamos arabitol mas não arabinosa na mídia de cultura de múltiplo isolamento de Cândida albicans em amostra de fezes de crianças autistas (dados inéditos). Presumivelmente arabitol elevado na urina só podem acontecer em sistêmico em vez de candidíase gastrintestinal desde que arabitol no sangue de portal é convertido em arabinosa no fígado. arabinosa na urina diminuiu notadamente depois da terapia antifungal, com eliminação de cândida das fezes. Arabinosa, um aldeído de açúcar ou abduze reage com o grupo de amino epsilon de lisina em uma grande variedade de proteínas e pode formar cruz-vínculos com resíduos de arginina em uma proteína adjunta (44), unindo as proteínas assim e alterando estruturas biológicas e funções de uma variedade larga de proteínas (Figura 1) inclusive proteínas envolvidas na interconexão de neurônios. Sintomas clínicos diminuídos de autismo depois de tratamento antifungal aconteceram devido a arabinosa diminuída e a formação de pentosidina, resultando em menos conexões neural fortuitas (ruído neural) e aumento nos números de conexões neurais que são orientadas ao ambiente da criança.



Este subproduto da arabinosa, lisina, e arginina é chamado de pentosidina (Figura 1). O grupo de amino epsilon de lisina é um grupo funcional de muitos enzimas para o qual piridoxa (vitamina B-6), biotina, e ácido lipóico são covalentemente unidos durante reações coezimáticas (45); ao bloquear esses locais de ativos de lisina pela formação de pentosidina pode causar deficiências de vitaminas funcionais até mesmo quando sua ingestão de vitaminas é adequando. Além disso, o grupo de amino de lisina epsilon também pode ser importante nos locais ativos de catálises de muitos enzimas. A modificação de proteínas causadas pela formação de pentosidina é associada com formação de cruz-liagaçoes, diminuição na solubilidade de proteínas, e aumento na resistência de protease. As estruturas patológicas características chamadas emaralhos de neurofibrilarias associadas com a doença de Alzheimer contém modificações típicas da formação de pentosidina. Especialmente, anticorpos contra pentosidina reagem fortemente contra emaralhos de neurofibrilaria e placas cinéfilas nos tecidos do cérebro de pacientes com doença de Alzheimer (46). Em contraste, pouca ou nenhuma reação é observada em neurônios aparentemente saudáveis no mesmo cérebro.



Assim, parece que os emaralhos neurofibrilarios da doença de Alzheimer pode ser causado pelas pentosidinas. A modificação de estruturas e função de proteínas causadas pela arabinosa pode ser responsável pela bioquímica e propriedade de insolubilidade das lesões da doença de Alzheimer através da formação de cruz-ligações de proteínas . Dano semelhante no cérebro de crianças autistas pode também está ligado a pentosidinas; emaralhos neurofibrilarios também tem sido notado no tecido cerebral de um individuo com autismo (47). Melhoramento nos sintomas de autismo após terapias com antifungos pode está ligado principalmente a uma diminuição na concentração da arabinosa e diminuição concomitante na produção de cruz-ligações de pentosidina. Desde que piridoxa (vitamina B-6) reage com o mesmo grupo critico de amino de epsilon de lisina, e é possível que os efeitos benéficos da vitamina B-6 no autismo notado em estudos múltiplos (48) pode ser mediado pela prevenção de formação continua de pentosidina. Análise de tecidos cerebrais de pessoas com autismo para um aumento de pentosidina no cérebro pode ser incalculável na confirmação dessa hipótese.



Mulheres com vulvovaginite por causadas pela Cândida foi notada a ter arabinosa elevada na urina (49); restrição na deita de açúcar trouxe uma redução dramática na incidência e severidade de vulvovaginite. Assim, um dos mecanismos de ação de terapia com drogas antifungais para autismo pode ser na redução de concentração de um carboidrato anormal produzido por levedura que não pode ser tolerada por crianças com metabolismo de pentosidina defeituosa ou uma inabilidade de remover pentosidinas prejudiciais. Testes de tolerância a arabinosa devem ser capaz de determinar rapidamente se tais defeitos bioquímicos estão presentes na criança com autismo.

Um modelo para autismo



O sucesso de Gupta (20) no tratamento de sintomas autistas em crianças com autismo com terapia de globulina gama indica uma anormalidade imunológica no autismo. Baseado nessas descobertas e nas nossas descobertas da arabinosa anormal e outros ácidos orgânicos em outras crianças com autismo (31, 33), nós sugerimos o modelo seguinte para autismo (figura 2). De acordo com esse modelo, as deficiências imunológicas, as quais podem genéticas ou adquiridas, leva a um aumento na freqüência de infecções, as quais nos Estados Unidos são quase sempre tratadas com antibióticos orais de espectro amplo que resulta em crescimento de levedura. Além disso, muitos grupos de Cândida Albicans produzem gliotoxinas (50, 51) e outras imunotóxinas (52, 53) que debilitam o sistema imunológico e aumenta a probabilidade de infecções adicionais as quais levam a uso de antibióticos adicionais e maior ploriferação de levedura e bactérias que são resistentes a antibióticos, formando um ciclo vicioso. Esses organismos produzem grandes quantidades de carboidratos anormais tais como arabinosa e análogos do ciclo de Krebs tais como citrimálico e ácidos tártaricos (31).



Não há razões inerentes que mudanças dramáticas em sistemas bioquímicas múltiplos causados por microorganismos poderia ser esperado a alterar função e estrutura cerebral. Em PKU, a correção de defeitos metabólicos por restrição de fenilalamina durante a infância, permite desenvolvimento normal, retardação ocorre se intervenção dietética ocorrer tarde demais. Se anormalidade de metabolitas anormais causa autismo, então é razoável que pensemos que elevações desses compostos poderia ter impactos negativos máximo durante o período critico do crescimento e desenvolvimento cerebral. Como no PKU, intervenção metabólica no autismo só pode ser possível na fase inicial da desordem antes do cérebro ter amadurecido. A diferença na severidade das doenças e diferenças em sintomas de indivíduos pode ser causado por diferente combinações de metabolitas, quão elevados eles são, a duração da elevação, a idade na qual os metabolitas ficaram anormalmente elevados, e a suscetibilidade individual no desenvolvimento do sistema nervoso para metabolitas microbiais diferentes.
Algumas crianças com autismo tem historia de infecções freqüentes: Dois pais diferentes indicaram para os autores que suas crianças tiveram mais de 50 infecções consecutivas (predominantemente media de otite) tratadas com antibióticos. Porém, algumas crianças com autismo, tais como as crianças apresentadas aqui não faziam uso excessivo de antibióticos orais e não eram considerados doentes pelos pais, e nem iam para o médico freqüentemente. Nessa criança a deficiência imunológica e dois usos de antibióticos aparentemente o levaram a um crescimento de levedura persistente na área intestinal.



Imunodeficiências genéticas sugeridas como o fatores genéticos principal no autismo.

Ritvo et al. (54) descobriram uma taxa de concordância para o autismo de 23.5% no dizigoto gêmeos e 95.7% no monozigoto g6emios, indicando uma forte base genética para o autismo. Porém, os resultados do estudo da genética do autismo pela Stanford de 90 famílias afetadas pelo autismo (55) indicou “que não nenhum gene com efeito significante no autismo. Isto é, nossas análises mostraram que autismo não é ligado a desordem de um só gene principal, tal como a doença de Huntington. A análise dessas 90 famílias indicaram que há uma probabilidade de haver um número relativamente grande de genes relacionados com a suscetibilidade para autismo, cada um com efeitos mínimos.“ Nós supomos que muitos desses “números relativamente alto de genes” são aqueles que regulam o sistema imunológico. Nós estamos impressionados com o numero alto de estudos que tem indicado uma grande variedade de anormalidades do sistema imunológico em pessoas com autismo (1-20) incluindo defici6encia de IgG, deficiência de IgA, deficiência de subclasses de IgG, deficiência de mieloperoxidasa (um defeito genético no enzima de leucócitos que produzem íons de hipoclorito para matar levedura), redução nas atividades das células matadoras naturais, principalmente níveis de soro elevados. Da citoquinas interleuquina-12 e interferon gama, aumente no numero de receptores de anticorpos anti-mielina e serotonina, aumento no numero de células DR+ T, e deficiência no complemento de Cb4b. Além disso, algumas anormalidades imunológicas no autismo tem sido ligadas a reações adversas a vacinas (56). Os dois irmãos com autismo nos quais arabinosa anormal e ácidos orgânicos anormais foram achados primeiro (31) ambos tinham concentrações baixas anormais de soro de IgG. Autismo também tem sido diagnosticado em outras crianças definidas como nascida com erros de metabolismo, tais como deficiência de biotinidasa e acidemia isovalérica (Lombard, Personal Communications) no qual infecções de levedura eram comum.

Esforços para localizar um único gene falharia, desde que qualquer fator genético que severamente prejudica o sistema imunológico pode levar a uma ploriferação de levedura resistente a antibióticos e bactérias que alteram o comportamento da criança em períodos críticos do desenvolvimento através da excreção de produtos microbiais metabólicos anormais. Porém, autismo parece ser uma desordem metabólica complexa envolvendo deficiências imunológicas, anormalidades autoimunológicas, sensibilidades anormais a alimentos, e crescimento de micróbios gastrintestinais que podem resultar na alteração do metabolismo humano e na função das proteínas.





Figura 1. Reação da arabinosa da levedura com grupos de amino de lisina para formar uma base de Schiff. A base de Schiff rearranjada reage com um grupo de guanido em um resíduo de arginina de uma metade de pentosidina.



Figura 2. Modelo de imunodeficiência para autismo. Nesse modelo, imunodeficiência leva ao uso de antibióticos que estimula o crescimento de levedura (principalmente Cândida) na área gastrintestinal. Certo grupos de Cândida produz compostos imuno supressantes chamados gliotóxina que ainda mais enfraquece o sistema imunológico e pode levar a infecções adicionais. Arabitol produzido pela Cândida na área gastrintestinal é convertido para arabinosa no fígado. Arabinosa elevada leva a formação de pentosidina, levando ao aumento de emaralhos de neurofibrilarios no cérebro.







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